崇祯七年，1634年九月，他被提拔为兵部右侍郎兼宣大山西三镇总督，赴任后六次上疏陈述边事，并主张开矿招工以瓦解乱党，多所规划，给皇帝的印象是异才可用。

不久后，杨鹤去世于袁州，杨嗣昌回家丁忧，一年后又遭继母丁氏之丧。

这时，关外满清入塞大掠，兵部尚书张凤翼畏罪自杀，崇祯帝决定起复杨嗣昌，遂于崇祯九年，1636年十月下旨夺情，命杨嗣昌接任兵部尚书。

杨嗣昌三疏请辞，崇祯帝不许，他便于崇祯十年，1637年三月抵京赴任，开始活跃于政治舞台的中心。

此时是1625年年底，杨嗣昌只有三十六七岁年纪，离四十岁尚且有一段距离，也就是说，再过十二年不到，杨嗣昌便将居于高位，影响整个大明的朝政和军事。

杨嗣昌出任兵部尚书时，明王朝已陷入内忧外患的泥潭中，清军多次入塞，威胁明朝京师安全。

高迎祥、张献忠、李自成等几十万起义军在中原流动作战，更是明朝腹心之患。

杨嗣昌莅任前的崇祯九年，1636年七月，陕西巡抚孙传庭在黑水峪大破起义军，生擒高迎祥，局面有所好转。

杨嗣昌在守制时关心时局，因此在出任兵部尚书后就已对明朝的未来有了详细的规划，加上他熟悉典章故事，工于笔札，富有辩才，每次皇帝召见时，都能思如泉涌，侃侃而谈。

与前任兵部尚书的呆滞木讷之状迥然不同，因此崇祯帝每次召见他的时间都远远超过规定时间，对他几乎言听计从，甚至惊叹：“用卿恨晚！”

杨嗣昌对明朝未来的规划可归纳为三点：一、攘外必先安内；二，足食然后足兵；三、保民方能荡寇。

其对策主要集中于前两点。

对于第一点，他认为天下大势好比人的身体，京师是头脑，宣、蓟诸镇是肩臂，黄河以南、大江以北的中原之地是腹心。

如今形势是烽火出现于肩臂之外，乘之甚急；流寇祸乱于腹心之内，中之甚深。外患固然不可图缓，内忧更不能忽视，因为它流毒于腹心，如果听任“腹心流毒，脏腑溃痈，精血日就枯干”，徒有肩臂又有何用呢？所以他主张先与清朝和谈，稳住京师附近的局势，专心致志、一鼓作气的剿灭农民军。对于第二点，他建议增兵12万，其中步兵74000人，马兵36000人，并增加饷银280万两，采取均输、溢地、寄监学生事例、驿递四个途径。于是崇祯帝在他的建议下先后向民众加派剿饷和练饷。

杨嗣昌所提的三点纲领，都是为了实现他“四正六隅、十面张网”的围剿计划来服务的。

这一计划的执行依靠的是五省总督洪承畴和五省总理王家桢的配合，洪承畴已在围剿农民军的过程中颇建功勋，但王家桢被杨嗣昌认为是个庸才，不堪此任，于是杨嗣昌经密友礼部侍郎姚明恭的介绍，向崇祯帝推荐了两广总督熊文灿接替五省总理。

各省督抚在杨嗣昌的指挥下，围剿农民军有了很大进展，到崇祯十一年，1638年二月，湖广农民起义军领袖刘国能、张献忠先后受熊文灿招抚，杨嗣昌鉴于其父招抚失败的教训，提出反对意见，并主张刘、张等杀贼自效才可信任，崇祯帝和熊文灿急于招安，杨嗣昌只好顺从皇帝意见，相信了农民军的投降。

结果刘国能确实效忠明朝，但张献忠却是假招安，最终和李自成一起埋葬了大明江山。而此时的闯将李自成正在洪承畴、孙传庭等的穷追不舍下势力锐减，到崇祯十一年，1638年十一月率刘宗敏、田见秀等十八骑逃亡商洛山中。

杨嗣昌所说的“十年不结之局”似乎就要走到尽头。

就在杨嗣昌紧锣密鼓地指挥围剿农民军的同时，亦开始筹划对清议和的事宜，以缓解明朝的外部压力。

崇祯十一年，1638年三月十日，杨嗣昌上疏重申攘外必先安内的主张，力主对清妥协，集中全力平息“中原群盗”。

同年五月三日，崇祯帝在中极殿以“剿兵难撤、敌国生心”为主题策试大臣，杨嗣昌在策论中以天象引入话题，接着列举历史上天象示警与异族关系的故事，如东汉时日蚀火星，汉光武帝与南匈奴议和，宋太宗时月蚀荧惑，宋军兴师伐辽而战败。

其实他是借此影射他对清议和的主张，正如谈迁所说：“星历之学非嗣昌所谙，而推言之甚详，专为建虏而发，力主封赏。”

尽管多数朝臣反对此议，但崇祯帝却非常赏识，加上杨嗣昌无偏无党、勇于任事，崇祯帝对他更加信任。

于是，崇祯皇帝朱由检于当年六月提拔杨嗣昌为礼部尚书兼东阁大学士，入参机务，仍掌兵部事，故人称“杨阁部”。

其实，杨嗣昌已经在秘密启动议和行动。

崇祯十一年，1638年三月，辽东巡抚方一藻派瞽者周元忠出使沈阳，试探口风，皇太极对其相当礼遇，并表示：“如有确议，则撤兵东归”。

杨嗣昌接到方一藻的报告后，立刻建议崇祯帝允许方一藻及总监太监高起潜便宜从事，办好议和，得到崇祯帝默许。

周元忠回到宁远，带回皇太极致高起潜的书信，信中称：“仍言讲款，若不许，夏秋必有举动。”

杨嗣昌极力劝说崇祯帝把握时机与清和谈，但崇祯帝只命方一藻、高起潜“细酌”。

杨嗣昌不依不挠，继续上疏批评言官不顾兵部处境，只会空言误国，请求“圣鉴允行”，即明确批准方一藻与高起潜议和。

此时杨嗣昌主导议和已经公开化，引起朝臣激烈非议，掀起弹劾杨嗣昌运动，其中攻讦最力的是少詹事黄道周，他们表面上反对杨嗣昌“夺情入阁”，实际上反对他主导的对清和议。

崇祯帝于当年七月五日召集群臣于平台，让杨嗣昌与黄道周在御前辩论，最后崇祯帝袒护杨嗣昌，贬斥黄道周等弹劾杨嗣昌的官员。

尽管杨嗣昌摆脱弹劾，但崇祯帝碍于群臣反对，不敢接受杨嗣昌的建议，对和谈明确支持，方一藻、高起潜与满清的和议遂不了了之。

同时，新被起用的兵部尚书卢象昇亦坚决反对与清议和，与杨嗣昌形成尖锐对立。

皇太极见此情形，乃于崇祯十一年，1638年九月派兵大举入塞，对明朝展开惩罚性打击。

由于明廷内部政见分歧，总督天下援兵的卢象昇未能与杨嗣昌、高起潜良好配合，导致卢象昇战死于巨鹿贾庄，七十余城先后失守，四十六万人被俘，包括德王朱由枢。

到崇祯十二年，1639年三月清军方才扬长而去。

事后追究责任时，杨嗣昌虽被弹劾，但崇祯还是保住了他，并感慨：“大事几成，为几个黄口书生所误，以至于此！”

崇祯十一、十二年之交的清兵入塞，使局势急转直下。

不但杨嗣昌的攘外必先安内的和谈计划化为泡影，十面张网战略也因为洪承畴、孙传庭被调入京师勤王而使农民军死灰复燃，逐渐成为一张破网。

张献忠在谷城厉兵秣马一年有余，终于在崇祯十二年，1639年五月再举反旗，李自成前去会合，八月以后又分东西两头行动，至此“抚局”破产，明朝内地再度陷入干戈扰攘之中。

杨嗣昌自清兵入塞以后，就承受巨大压力，不仅李希沆、王志举等言官要求追究他的责任，他本人也屡次上疏引咎辞职。

崇祯帝贬斥了弹劾他的言官，并令他落职带冠视事，不久以叙功名义使其官复原职。

杨嗣昌已有脱身之意，遂推荐四川巡抚傅宗龙接替他的兵部尚书之职。

没过一个月就传来张献忠撕毁招安、起兵造反的消息，杨嗣昌知道后颇为不安，因为招抚张献忠的熊文灿正是他本人推荐的，熊文灿被捕，他显然难脱干系。

崇祯帝似乎也渐渐发觉杨嗣昌有点不靠谱，自己已经力排众议委以重任，如今不如令他外出督师，倘若成功，便可以对外面有个交代。

杨嗣昌揣摩帝意，请缨督师，崇祯帝顺水推舟，于崇祯十二年，1639年八月二十五日下旨命杨嗣昌督师平寇，赐尚方宝剑。

经过一番准备后，杨嗣昌于九月六日陛辞，当日平台饯行时崇祯帝赠诗曰：“盐梅今暂作干城，上将威严细柳营。一扫寇氛从此靖，还期教养遂民生。”

杨嗣昌听罢，边哭边拜，随后离开京师，踏上不归之路。

杨嗣昌抵达湖广襄阳行营以后，便积极展开部署，以围剿张献忠。

崇祯十三年，1640年二月，杨嗣昌麾下的总兵左良玉在川东夔州府太平县玛瑙山大败张献忠，杨嗣昌报捷战果“斩馘三千六百二十，坠岩谷死者无算。”

张献忠的妻妾高氏等和军师潘独鳌都被俘虏，押往襄阳。

崇祯帝闻讯大喜，不仅加封左良玉为太子少保，还亲笔慰谕杨嗣昌。

但是，由于杨嗣昌没能处理好诸将关系，导致左良玉和贺人龙两员骁将都不肯听命，陕西总督郑崇俭也对他阳奉阴违。

崇祯十三年，1640年八月，官军在夔州府大昌县土地岭吃了败仗，局面再度恶化。

因为四川巡抚邵捷春无能，杨嗣昌亲自来到重庆主持围剿。

张献忠流窜四川，杨嗣昌尾随追击，疲于奔命，张献忠曾作顺口溜挖苦道：“前有邵巡抚，常来团转舞；好个杨阁部，离我三天路”。

当时杨嗣昌曾贴出告示说：有能擒斩张献忠者，赏银万两。

不久后他的行营衙门惊现张献忠的传单，上面写道：“有斩阁部者，赏银三钱。”

杨嗣昌瞠目结舌，对周围疑神疑鬼，身心更加痛苦。

崇祯十四年，1641年正月，张献忠又在开县黄陵城大破猛如虎所部，出川直趋襄阳。

与此同时，一直被围困在奉节鱼腹山的李自成也利用左良玉与杨嗣昌的矛盾，突围转进河南，并攻陷了洛阳，处死皇叔福王朱常洵。

二月五日，杨嗣昌一直认为安全的行营襄阳为张献忠所奇袭，襄王朱翊铭被杀。

张献忠在处死朱翊铭时还说：“吾欲断杨嗣昌头，嗣昌在蜀，今当借王头，使嗣昌以陷藩伏法。”